探究干细胞五大特点：（一）低免疫原性

干细胞是生命的起源细胞，凭借其自身特点和独特功能，已经在美容抗衰、疾病治疗等领域发挥重要作用，而本次抗击新冠肺炎的临床应用中，干细胞以出色的成绩，又让我们重新认识了它，更激起了大家对干细胞更多优势特点的好奇。

本系列撰文《干细胞的五大特点》，将带您继续深入探究干细胞临床应用价值的背后机理，从分子层面，探究干细胞自身特点：自我复制、低免疫原性、高活性、趋炎性、不成瘤等。干细胞凭借自身独特优势，在实际临床实践中发挥了巨大应用价值，并且拥有更为广阔的商业价值。

间充质干细胞（MSC）是干细胞界的“万能细胞”，能够通过多向分化和旁分泌机制，分别实现人体“超级细胞工厂”和“分布式发电站”的定位，不仅仅可以分化为各种不同的细胞，从而完成组织再生、器官修复等功能，还可以通过释放一些生物活性因子，实现免疫调节和抗凋亡的功能。

正是因为这样的特性，间充质干细胞才成为了干细胞研究中，最为广泛和最为深远的种类。

然而，这还不够。

大家比较熟悉骨髓移植（造血干细胞移植），一定知道，如果张三不幸得了白血病，此时恰好李四的骨髓和张三配型成功，那张三也不能直接接受李四的捐献，而要先进行一步“清髓”，将张三原来体内的免疫系统破坏掉，才能接受“异体”的骨髓移植。

△ 配型成功是骨髓干细胞移植的前提

所以，在临床应用中，如果仅仅以自体干细胞，或者配型成功的干细胞作为来源，那一定会大大限制干细胞临床应用的价值。幸好，间充质干细胞不需要这么复杂。

研究表明，间充质干细胞具有低免疫原性（low-immunogenicity），而且有“免疫豁免”（Immune privilege）的特性。所谓免疫原性，是指刺激特定的免疫细胞，使免疫细胞活化、增殖、分化，最终产生免疫应答的抗原的能力。

异体使用间充质干细胞，难以引起宿主的免疫排斥反应，这也就是为什么，间充质干细胞作为成熟的商品，批量标准化生产，可以有效地治疗各种免疫相关疾病，尤其是治疗GvHD（移植物抗宿主病）。

△ 异体间充质干细胞研究

基于这个特性，让间充质干细胞具有了更广阔的应用价值，目前，国际上关于异体间充质干细胞的临床研究多达160多项，其中包括了目前正在积极开展的和已经完成的临床试验。

那么，间充质干细胞是如何实现较低的免疫原性，以及免疫豁免的呢？让我们从分子机理，详细看看。

01

间充质干细胞的免疫学特性

免疫原性的研究，主要是通过检测细胞免疫表型，即主要组织相容性复合体（MHC）、外周血T淋巴细胞CD4和CD8的表达，以及干细胞和淋巴细胞共培养之后，对淋巴细胞的增殖以及淋巴细胞对干细胞的功能来共同确定。

MHC是一组编码动物主要组织相容性抗原的基因统称，是免疫原性的核心。人类的MHC产物为HLA，人类白细胞抗原（human leukocyte antigen），所以人类免疫原性的核心是HLA分型配型。

HLA，广泛分布于机体内几乎所有有核细胞的表面。每个人的HLA千差万别，因此，HLA又被称为人体的“身份证”，它是不同个体免疫细胞相互识别的标志，是免疫系统“识别自身，区别异己”的主要遗传标志，HLA参加免疫应答反应，具有非常重要的生物学功能。

间充质干细胞最早在骨髓基质中发现，为造血干细胞的发育分化提供了必需的微环境，近年来随着研究的深入，陆续在牙髓、脂肪、围产组织，甚至经血中发现了MSC。

研究发现，MSC并不是一群“均一性”很好的细胞，不同来源的MSC表面生物学特性不尽相同，但2006年国际细胞治疗协会（ISCT）明确提出了MSC的标准定义，里面也对MSC的表面生物学特性进行了规定，即细胞表达CD105、CD73和CD90，不表达CD45、CD34、CD14、CD11b、CD79a、CD19或HLA-DR。这其中，HLA-DR是MHC-II类分子，表达于B淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞、活化T淋巴细胞、活化NK细胞表面等，具有很强的免疫原性。

而HLA大类中，MHC-I类分子，如HLA-A和HLA-B，也具有较强的免疫原性，但MSC按照来源不同，仅表达可以忽略的MHC-I类分子。

因此，MSC具有低免疫原性，其一是因为MSC几乎不表达MHC-I，或仅表达可以忽略的MHC-II类分子。

其二，体外扩增后检测表型发现， MSC不表达细胞膜表面糖蛋白（Fas）配体，也不表达包括CD40/CD40L、B7/CD28、ICOS、4-1BB、OX40/OX40L等在内的共刺激分子，共刺激因子参与T淋巴细胞和B淋巴细胞的活化，不可或缺。因此缺失相关分子的MSC不会激活异基因活化的T淋巴细胞和B淋巴细胞，证明其免疫原性很低。

综合以上2方面，间充质干细胞可以在自身免疫学特征上表现低免疫原性的特点，进入宿主后不主动释放自己的身份信息。除此之外，间充质干细胞还能够在参与免疫的过程中，通过免疫豁免而实现逃避宿主免疫应答的特点。

02

间充质干细胞的免疫豁免

免疫豁免是指身体内某些部位对外来抗原及自身抗原免疫应答反应很弱，防止过激免疫应答可能带来的对组织、器官的损伤，或功能紊乱等。一般临床上，身体内会存在一定的区域，在这些区域免疫排斥比较弱，比如晶状体、中枢神经系统等。而间充质干细胞自带免疫豁免的特性，就会使得MSC所到之处，都是免疫排斥比较弱的区域。

间充质干细胞之所以能自带免疫豁免特性，是源于MSC通过影响机体免疫反应来降低其自身的免疫原性，并调节机体的免疫功能，从而实现的。

△ 诱导多潜能干细胞的免疫原性

具体地，MSC影响了抗原递呈细胞的成熟、活化和递呈。抗原递呈细胞又称为辅佐细胞，是在身体里摄取、处理和传递抗原信息，诱发进一步T淋巴细胞、B淋巴细胞发生免疫应答的功能细胞，主要包括巨噬细胞、树突状细胞（DC）等。

因此，抗原递呈细胞的功能受到抑制，免疫应答的启动也会受到抑制。

MSC抑制了T淋巴细胞的增殖，而T细胞作为免疫应答的主力，MSC也就抑制了免疫应答。体外实验已经证明，细胞直接接触后，MSC产生的可溶性因子，如TGF-b1、HGF、IDO（吲哚胺2,3-二氧化酶）、PGE2、IL-6等，可以抑制T细胞的有丝分裂，从而抑制T细胞的增殖。

MSC影响了调节性T细胞（Treg）的表达，从而通过上调Treg而让其发挥抑制T细胞增殖的功能。Treg是一类调节体内自身免疫反应性的T细胞亚群，主要表现为负调节免疫应答，抑制过激免疫应答，主要有CD4 CD25 Treg，次要的有CD8 CD25 Treg。

MSC抑制了NK细胞的活性，尤其是IL-2诱导的NK细胞增殖、活化，而NK细胞作为免疫先天应答的重要成员，MSC也就抑制了免疫应答。

MSC抑制了B淋巴细胞的增殖，这一点和抑制T淋巴细胞的增殖一样，MSC可以产生多种可溶性因子，通过抑制B细胞的有丝分裂，将B细胞阻滞在细胞周期的G0/G1期，从而抑制其增殖。同时，活化的B细胞最重要的功能是产生抗体，MSC还可以降低B细胞产生的抗体信号而阻碍其分化，从而抑制了B细胞的功能。

间充质干细胞因为拥有了低免疫原性，以及对各类免疫细胞，如T淋巴细胞、B淋巴细胞、NK细胞、Treg细胞等增殖、活化的抑制，实现了自带“免疫豁免”的属性，彻底清扫了MSC异体应用可能出现免疫排斥的，自身或者外在的风险，实现临床应用MSC的安全性。

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